温籍科学家在《自然》发表论文，定位精神分裂症、抑郁症的“藏身之处”

温州网 2025-03-21 08:35:46

3月20日，由温籍科学家、西湖大学生命科学院杨剑教授领衔的课题组在《自然》上发表研究论文，该研究开发了一种新的分析方法gsMap，通过整合人类遗传学和空间转录组数据，绘制出一张从疾病到细胞分布的“导航图”，并成功定位到精神分裂症、抑郁症等复杂疾病的相关细胞在组织中的“藏身之处”及其空间分布。

这一成果在业界引发强烈反响，被认为在理解人类复杂疾病的生物学基础方面迈出了重要一步。为深入理解大脑复杂疾病的病理机制、探索精准的治疗靶点以及干预策略提供了新的视角与方法。

人的行为特征比如爱喝咖啡、生理特征比如高矮胖瘦，以及更容易得什么病，大多受到遗传变异，也就是基因的影响。杨剑课题组多年来聚焦统计遗传学研究，擅长在海量数据中找出复杂疾病与遗传变异之间的关联，并据此寻找潜在的治疗靶点基因。

在解锁细胞和疾病有何奇妙关联的过程中，过去全球科学家通过全基因组关联研究（GWAS），利用人类遗传学大数据识别细胞与复杂疾病关键的基因——疾病易感基因，成功鉴定出大量与复杂疾病和人体特征相关的遗传变异，但这一技术无法解释这些变异如何通过人体中哪些特定细胞影响疾病的发生与发展。

“每个细胞都应该有一组活跃表达的标签基因，这组基因就像是细胞的身份证，反映了细胞的类型、状态、空间位置等信息。”杨剑团队利用一项新技术——空间转录组技术（ST）对细胞在身体中的分布和活动有了更直观的认识，“GWAS关联了复杂疾病与特定基因，ST关联了特定基因与细胞位置，能否开发出一项新方法，以基因为桥，把疾病和细胞对应起来？”

由于目前ST数据噪声较大，严重影响观察。为此该研究团队引入图神经网络（GNN），一种人工智能方法，对ST数据进行降噪和平滑处理。经过反复修改与调试，一个创新性的数据分析模型成功落地。那些被掩盖的复杂疾病与所对应的细胞类型之间的关系被识别出来，同时这些细胞在人体中的“藏身之处”逐渐显露出来。

这意味着，杨剑课题组通过将GWAS与ST两项技术方法组合起来，开发出一种新的分析方法gsMap，成功做出了一张寻找疾病相关细胞的“导航图”。目前，杨剑课题组已将这项gsMap算法封装为开源软件。“希望成为更多课题组的研究工具，帮助更多人照亮前行的路。”杨剑说。

研究团队发现，在gsMap“导航”下，不论是精神分裂症还是抑郁症，都与谷氨酸能神经元有显著关联，但在对应不同疾病时，它们的分布位置有不同的“偏好”。

与精神分裂症关联的谷氨酸能神经元，集中分布于大脑皮层和海马区域，这些位置与智商相关的细胞位置非常接近，甚至有重叠。进一步分析结果显示，在狭长形状的海马CA1区域，越接近背侧方向的谷氨酸能神经元，其钙离子信号转导及调控基因表达越活跃，与精神分裂症的相关性也越高，呈线性上升。

这个结果加深了我们对精神分裂症的理解，也有助于打开未来用药和治疗的思路。

而与抑郁症关联的谷氨酸能神经元，则集中分布在中脑和内侧前额叶皮层深部。结合现有药物数据库，他们发现活跃在这个位置的基因，与精神药物靶向的基因重合度较高，是其他大脑皮层区域的16倍，突显该脑区在抑郁症干预和靶向治疗中的潜在作用。

西湖大学博士研究生宋立阳和陈文浩为该篇文章共同第一作者，杨剑教授为通讯作者。

杨剑

杨剑 1981年12月出生于我市乐清，1999年以虹桥中学全校理科第一名的成绩考上浙江大学生物科学系。2008年于浙江大学获得数量遗传学博士学位，同年赴澳大利亚昆士兰医学研究所从事博士后研究工作。2012年加入澳大利亚昆士兰大学，历任研究员、高级研究员、副教授、教授。曾获得澳大利亚Centenary Institute劳伦斯创新奖、澳大利亚总理科学奖等。2020年9月加入西湖大学生命科学学院，任统计遗传学教授。现担任西湖大学生命科学学院副院长，乐清市欧美同学会会长。