温医大科研再获新突破 李校堃院士团队发现胆汁淤积症治疗新靶点

　　温州网讯 10月10日，温州医科大学李校堃院士团队黄志锋/宋林涛课题组，在国际代谢领域顶级学术期刊Cell Metabolism（IF=27.7）在线发表题为“肝脏FXR-FGF4在胆汁淤积应激下通过FGFR4-LRH-1信号通路维持机体胆汁酸稳态”的重要成果。他们的研究将给胆汁淤积及相关疾病患者带来福音。

　　胆汁酸对于脂溶性营养物的消化和吸收至关重要，同时也作为信号分子调节机体代谢和能量稳态。胆汁酸稳态或相关信号途径的紊乱会引起胆汁淤积、肝损伤和代谢紊乱，严重者可诱发肝癌。胆汁酸稳态的维持主要通过负反馈机制和时空控制的肠肝循环。胆汁酸合成的调节主要依赖于肝脏和肠道中法尼醇X受体（FXR）的激活，它感知胆汁酸水平并控制胆汁酸合成、转化、运输和信号相关的基因转录。

　　“通俗地讲，就是我们的研究发现肝脏中有一种成纤维细胞生长因子（FGF），可以直接作为肝FXR的信号介质，抑制胆汁酸关键合成酶基因的转录，从而抑制肝脏胆汁酸合成，改善胆汁淤积症。”课题组宋林涛博士介绍说。该成纤维细胞生长因子就是FGF4。李校堃院士团队在进一步机制研究中发现，FXR-FGF4的这种以肝脏为中心的作用是通过一个从未被报道的FGFR4-LRH-1信号通路介导的：当FGF4激活FGFR4后，细胞质中的核受体LRH-1被招募到FGFR4激酶区域，导致通过磷酸化介导的LRH-1失活并失去对抑制胆汁酸关键合成酶基因启动子的靶向作用。

　　胆汁酸合成的精确时空控制对于在响应多种生理需求和病理挑战时维持胆汁酸稳态至关重要。肝脏FXR-FGF4到FGFR4-LRH-1通路的阐明，明确并拓展了精确时空调控的机制和模式。“相关发现为肝脏胆汁酸合成和肠肝或全身胆汁酸稳态调控提供了新的机制见解，也为设计胆汁淤积及相关疾病的治疗新策略开启了一扇新的大门。”宋林涛说。

　　中国工程院院士、上海交通大学讲席教授贾伟平评价说，这项研究丰富了我们对FGF信号网络的认识，为基于FGF的结构改造和药物设计提供了新的思路，为开发胆汁淤积性肝病的新型治疗策略提供了重要科学依据。

　　来源：温州日报 

　　原标题：温医大科研再获新突破

　　李校堃院士团队发现胆汁淤积症治疗新靶点

　　记者：曾云毕

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